生物药cdmo公司自噬相关信号通路关键蛋白及研究策略

大海的鱼

　　自噬的研究背景
　　生物药cdmo公司关于自噬的研究曾获得过两次诺贝尔生理学或医学奖。首次是比利时科学家克里斯汀·德·迪夫(Christian de Duve)因发现了在细胞自噬机制中起到重要作用的溶酶体，获得1974年诺贝尔奖；其次是日本大隅良典团队因探明了细胞自噬的启动机制，获得2016年诺贝尔奖。2023年，国家自然科学基金委员会揭晓的今年国自然评审结果，自噬相关研究的中标数量超500项（来源：ZCOOL国自然项目查询系统）！
　　什么是自噬？
　　自噬是细胞在相关基因(autophagy related gene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身的细胞器和大分子物质的过程，以此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新，是真核细胞特有的生命现象。简单来说就是细胞自己吃自己、废物再利用。自噬现象在机体的生理和病理过程中都会发生，常见的病理诱导因素包括：营养缺乏、能量代谢异常、缺血、缺氧、病原体感染等。
　　细胞自噬主要有三种形式：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy，通常也称作自噬)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA)，它们的主要不同之处在于产物（货物）进入溶酶体的分子途径（图2）。
　　在分子伴侣介导的自噬(CMA)中，具有KFERQ样基序的蛋白质在Hsp70伴侣的帮助下通过LAMP-2A转运蛋白转运到溶酶体中。微自噬(microautophagy)涉及通过内陷溶酶体膜来隔离底物，而在巨自噬(macroautophagy)中，底物被吞噬在称为自噬小体的双层膜小泡中，自噬小体随后与溶酶小体融合，提供其内容物以供降解。
　　自噬相关信号通路及关键蛋白
　　自噬过程受到不同自噬相关基因(autophagy-related gene，ATG)的调控, 据报道目前大约已有40个在酵母和哺乳动物中高度保守的自噬相关基因被发现。自噬发生需要经过以下几个阶段：自噬前体形成、自噬前体延长包裹自噬的底物形成自噬泡(Phagophore)、细长自噬泡关闭形成自噬体(Autophagosome)、自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体(Autolysosome)完成底物降解。
　　典型的自噬（巨自噬）如图3所示，在营养缺乏等应激情况下，AMPK的激活或mTOR的抑制导致ULK的激活，ULK使Beclin-1磷酸化，导致VPS34的激活和吞噬细胞的形成。ULK在与FIP200和ATG13的复合体中发挥作用，而VPS34的功能需要一个调节亚基VPS15(P150)和Beclin-1，后者进一步调节其他调节因子如AMBRA、ATG14、UVRAG和BIF-1的联系。多种ATG蛋白，如ATG5和ATG7，构成了两个“泛素样结合系统”，它们催化形成磷脂酰乙醇胺(PE)连接的LC3(LC3-II)，并将其正确地结合到吞噬体膜上。细长自噬泡的关闭标志着成熟自噬体的形成，自噬体最终与溶酶体融合，导致货物降解、营养物质和代谢物的循环。